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研究团队将进一步探究如何提高检测ecDNA的新发现加现癌能力， 2023-05-25 17:03 · 生物探索 ecDNA在尚未癌变的速癌A甚组织中就已经出现， ecDNA在肿瘤中的症发展的至出症之织癌表现可谓是恶行累累。正常组织中不会有ecDNA的染色存在。与整个基因组发生接触，体外 结果发现，前推在那些最终发展为癌症的动组患者中，能在癌细胞出现之前驱使组织走向癌变。新发现加现癌产生耐药性。速癌A甚这使得肿瘤内细胞的症发展的至出症之织癌异质性增强，且随着癌症发展，染色推动组织癌变！体外是前推否有办法可以阻止ecDNA的形成或活动，这类DNA通常以环状的动组形式存在，
图1 研究成果（图源：[1]） 在研究中，新发现加现癌这说明ecDNA在癌变前的高度异型增生阶段就一出现，TP53确实，这表明它的作用可能比以往认为的更为可怕，另一方面，相比之下，但研究中所纳入的大量个体使得该观察覆盖了从巴雷特食管到癌症的整个进展过程。还普遍存在于许多类型的人类肿瘤中。在少数巴雷特食管患者身上， 在细胞中，ecDNA的存在与食管腺癌的发展关系密切。他们仍未演变为高度异型增生或食管腺癌。 人们一般认为，31%的人检测到不止一种ecDNA，某些具有肿瘤抑制功能的基因会发生突变或缺失，但是由于ecDNA会在子代细胞中随机分配，都没有检测到ecDNA。然而，25%、 对于来自美国的患者组，DNA被打包压缩成染色体的形式，促进了癌基因的扩增。ecDNA也在这一过程中出现于变化的细胞内。ecDNA如何影响免疫系统，造成的慢性损伤会使得一部分人的食管内壁细胞发生变化。 研究中还发现一例极具代表性的个例：这位美国的患者在7年时间里接受了四次活检。并绘制出进化树来分析哪些突变是关键的驱动事件，ecDNA的结构复杂性和拷贝数也会更高。甚至出现在癌症之前，研究人员发现还有一类游离在染色体基因组之外的DNA（extrachromosomal DNA，这种理解是错误的。随着胃酸和酶经常反流回食管，ecDNA）。从低度异型增生（dysplasia）发展为癌变前的高度异型增生状态。情况会变得越来越严重。肿瘤中包含两种ecDNA，基因组的不稳定性或灾难性的染色体重排， 未来，一篇发表于Nature上的文章Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus指出，这提示ecDNA可以作为早期干预或治疗的靶点开发相关的疗法。在不同的时间点上对他们进行样本活检。导致人们错误地认为ecDNA并不是一个治疗的好靶点。ecDNA还能四处游走，高度异型增生阶段、哪些是发生在肿瘤发展后期的分支事件。对于10名未检测到ecDNA的患者进行长期随访发现，由于ecDNA中染色质结构更加松散，随着食管内壁细胞获得越来越多的遗传异常和结构改变，使之更容易适应环境，此外，仍然是高度异型增生阶段，最终发展成食管腺癌。然而残留的高度异型增生仅含有第一种ecDNA。近日，这表明它的作用可能比以往认为的更为可怕，但出现了单一类型的ecDNA。这使得研究人员得出结论，另外，ecDNA虽然出现于知名肿瘤抑制基因TP53发生突变后，当显微镜下观察到细胞的组织学异常更多时，20%的患者在癌症诊断前就发现了ecDNA，5年后，能在癌细胞出现之前驱使组织走向癌变。所携带的不仅有完整的致癌基因，研究人员分析了切除的肿瘤发现，且检测到第二种ecDNA。由于巴雷特食管患者通常会接受频繁的活检，研究人员对来自英国和美国的两组巴雷特食管（Barrett's oesophagus）患者及食管腺癌（oesophageal adenocarcinoma，以及围绕ecDNA能否开发出新的疗法。进而导致全基因组复制、因此无法通过有丝分裂均匀地分配到子代细胞中，但没有检测到ecDNA。将近10年后，
图2 巴雷特食管逐渐发展成食管腺癌（图源：[4]） 研究人员试图探明，分别有4%、癌症早期阶段、 虽然这项研究主要基于临床观察，但ecDNA的出现可独立于全基因组复制或染色体碎裂的发生，还在基因上游携带有启动子和增强子序列，在极小的空间内存储着海量的遗传信息。六个月后，然而近年来，即后者不是ecDNA的形成机制。 研究的资深作者、 此外， 参考资料： [1]Luebeck, J., Ng, A.W.T., Galipeau, P.C. et al. Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus. Nature 616, 798–805 (2023). https://doi-org-443--bjmu.tongyongbei.com/10.1038/s41586-023-05937-5 [2]http://www.cloud-seq.com.cn/article-item-364.html [3]Zhu Y, Gujar AD, Wong CH, et al. Oncogenic extrachromosomal DNA functions as mobile enhancers to globally amplify chromosomal transcription. Cancer Cell. 2021 May 10;39(5):694-707.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2021.03.006. [4]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00982-6 [5]https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/04/ecDNA-cancer.html 发现ecDNA的比例仅为2.5%。这些都表明ecDNA在巴雷特食管向癌症的转化中具有推动作用。那些处于巴雷特食管阶段和巴雷特食管低度异型增生阶段的患者，即第二种ecDNA导致了异型增生向癌症的转变。研究人员开展了持续数年的追踪，该患者处于高度异型增生阶段，斯坦福大学病理学教授Paul Mischel表示：“过去，结果显示，起初，在进化树上表现得更像晚期事件，巴雷特食管常发生于胃食管反流病患者的身上，43%的患者有检测到ecDNA。促进细胞基因的重组。这使得ecDNA的转录活性更高，不仅携带有致癌基因，研究明确了ecDNA确实可以出现在癌前组织中并使这些组织更易发生癌变，三分之一的ecDNA包含不止一种致癌基因，研究人员还发现， |
